Caratteristiche farmacologiche della dexmedetomidina e sua applicazione nel delirio postoperatorio nei pazienti anziani

Il delirio postoperatorio si riferisce al delirio che si verifica nei pazienti dopo aver subito interventi chirurgici. Le sue caratteristiche principali sono disturbi del livello di coscienza e deterioramento cognitivo, con ampie fluttuazioni della condizione e un decorso della malattia relativamente breve. La dexmedetomidina (DEX) è un nuovo tipo di farmaco ipnotico sedativo che ha gli effetti di inibire il sistema nervoso simpatico, sedazione, analgesia moderata, riduzione del dosaggio anestetico e riduzione del delirio postoperatorio.

Negli ultimi anni, la dexmedetomidina è stata sempre più utilizzata nella prevenzione e nel trattamento del delirio postoperatorio (POD) nei pazienti anziani. Questo articolo riassume e sintetizza le caratteristiche farmacologiche della dexmedetomidina e le sue correlate applicazioni nel delirio postoperatorio nei pazienti anziani. Il delirio è una complicanza comune dopo un intervento chirurgico importante. Secondo quanto riportato in letteratura, l'incidenza del delirio postoperatorio nei pazienti anziani di età superiore ai 65 anni è pari al 54,4%, significativamente superiore rispetto alle complicanze postoperatorie gravi come l'infarto miocardico e l'insufficienza respiratoria.

La comparsa di delirio postoperatorio può avere una serie di effetti avversi sui pazienti, tra cui una permanenza prolungata in terapia intensiva, un aumento dei costi di ospedalizzazione, una maggiore incidenza di complicanze perioperatorie e un declino a lungo termine delle funzioni cognitive. La dexmedetomidina è un farmaco altamente selettivo. Gli agonisti dei recettori α2 possono agire rispettivamente sul sistema nervoso centrale e periferico, esercitando buoni effetti antiansia, ipnotici sedativi, analgesici moderati e altri effetti. Sono ampiamente utilizzati nella pratica clinica come adiuvanti sedativi per l'intubazione tracheale nei pazienti chirurgici, nel mantenimento dell'anestesia e nella ventilazione meccanica nei pazienti in terapia intensiva.

Numerosa letteratura ha confermato che la dexmedetomidina ha effetti antinfiammatori e neuroprotettivi, che possono alleviare efficacemente il danno da ischemia-riperfusione cerebrale e ridurre l’incidenza del delirio postoperatorio. Uno studio recente ha rilevato che in uno studio controllato con placebo su dexmedetomidina e soluzione salina, l'uso di dexmedetomidina può ridurre l'incidenza del delirio postoperatorio nei pazienti anziani sottoposti a chirurgia non cardiaca del 50% rispetto al gruppo di controllo. Questo articolo riassume una serie di informazioni rilevanti sulle caratteristiche farmacologiche della dexmedetomidina cloridrato e sulla sua applicazione nel delirio postoperatorio nei pazienti anziani, al fine di fornire una guida più completa nel lavoro clinico.

1. Delirio postoperatorio

Il delirio postoperatorio è una disfunzione cerebrale causata da vari fattori, tra cui età avanzata, deterioramento cognitivo preoperatorio, comorbidità con altre malattie e stress traumatico, che possono aumentare l'incidenza del delirio postoperatorio. Il delirio postoperatorio si manifesta principalmente come disturbi del livello di coscienza, deficit di attenzione e deterioramento cognitivo. Le sue manifestazioni cliniche hanno due caratteristiche distinte, vale a dire l'esordio acuto e il decorso fluttuante della malattia. L'esordio acuto si riferisce alla comparsa improvvisa dei sintomi entro ore o giorni.

Le fluttuazioni della condizione si riferiscono a sintomi che spesso compaiono, scompaiono, peggiorano o si attenuano entro 24 ore, con fluttuazioni significative e un periodo intermedio di veglia. L'incidenza del delirio postoperatorio nei pazienti anziani è elevata, ma studi clinici hanno dimostrato che il 40% del delirio postoperatorio può essere prevenuto. Per i pazienti che hanno già manifestato delirio postoperatorio, è necessario attenersi al principio della diagnosi precoce e del trattamento, con il massimo sforzo per ridurre la gravità del delirio e abbreviare la durata della sua insorgenza. Al momento non esiste un chiaro consenso sulla patogenesi del delirio. Le teorie ampiamente studiate e riconosciute includono la teoria della risposta infiammatoria, la teoria della risposta allo stress, la teoria del ritmo circadiano e la teoria colinergica.

2. Caratteristiche farmacologiche della dexmedetomidina

La dexmedetomidina, nome chimico 4- [(1S) -1- (2,3-dimetilfenil) etil] -1H-imidazolo, è l'enantiomero destrorso della medetomidina ed è un agonista dei recettori α2 adrenergici comunemente utilizzato nella pratica clinica. hanno effetti ansiolitici, sedativi, ipnotici e analgesici.

2.1 Effetti sul sistema nervoso centrale: Gli effetti sedativi e ipnotici della dexmedetomidina si manifestano attraverso la sua azione sui recettori α 2 del locus coeruleus del tronco cerebrale, producendo risposte fisiologiche al sonno. L'effetto analgesico della dexmedetomidina si ottiene agendo sul locus coeruleus, sul midollo spinale e sugli organi periferici α Implementato attraverso 2 recettori.

Uno studio sulla chirurgia del tumore al cervello ha dimostrato che gli effetti sedativi e analgesici della dexmedetomidina possono ridurre il tasso metabolico cerebrale e il flusso sanguigno cerebrale in pazienti con tumori cerebrali, abbassare la pressione intracranica, facilitare l'estubazione precoce dopo l'intervento chirurgico e anche ridurre l'uso di farmaci anestetici e oppioidi . Oltre ai convenzionali effetti sedativi, ipnotici, ansiolitici e analgesici, la dexmedetomidina ha anche alcuni effetti neuroprotettivi sul cervello (il meccanismo degli effetti neuroprotettivi della dexmedetomidina sarà elaborato in dettaglio di seguito).

2.2 Effetti sul sistema respiratorio: La dexmedetomidina ha un lieve effetto sul sistema respiratorio mentre esercita effetti sedativi e ipnotici. Questo effetto sedativo e ipnotico è simile al sonno fisiologico e anche i cambiamenti della ventilazione sono simili al sonno normale, quindi c'è meno depressione respiratoria. In un esperimento di confronto delle concentrazioni ematiche di remifentanil e dexmedetomidina in vivo, la concentrazione ematica di dexmedetomidina ha raggiunto 2,4 μG/L e non è stato osservato alcun effetto inibitorio sulla respirazione da parte della dexmedetomidina. Tuttavia, la dexmedetomidina può causare ostruzione delle vie aeree rilassando la tensione dei muscoli faringei ed è ancora necessaria un'attenta osservazione nella terapia clinica per evitare eventi avversi.

2.3 Effetti sul sistema cardiovascolare: Gli effetti della dexmedetomidina sul sistema cardiovascolare si manifestano principalmente nel rallentamento della frequenza cardiaca e nella diminuzione della resistenza vascolare sistemica, con conseguente riduzione della gittata cardiaca e ipotensione. L’effetto della dexmedetomidina sulla pressione sanguigna può manifestarsi come un effetto bidirezionale, con basse concentrazioni di dexmedetomidina che riducono la pressione sanguigna e alte concentrazioni di dexmedetomidina che aumentano l’ipertensione.

Le reazioni avverse più comuni della dexmedetomidina sono il verificarsi di eventi avversi cardiovascolari, tra cui principalmente ipotensione e bradicardia. Il motivo principale è che la dexmedetomidina stimola i recettori α 2 del cuore e inibisce il sistema nervoso simpatico, portando a bradicardia riflessiva e alla comparsa di ipotensione. Per gli eventi avversi quali ipotensione e bradicardia causati dalla dexmedetomidina, i metodi di trattamento comprendono principalmente il rallentamento o l'interruzione dell'infusione del farmaco, l'accelerazione del ricambio di liquidi, il sollevamento degli arti inferiori e l'uso di farmaci vasopressori (come atropina e glucuronio bromuro). Inoltre, la ricerca ha scoperto che la dexmedetomidina ha anche un certo effetto protettivo sul miocardio ischemico dopo l'occlusione del flusso sanguigno coronarico.

3. Applicazione e limiti dei farmaci tradizionali nel delirio postoperatorio nei pazienti anziani

3.1 Farmaci antipsicotici: studi precedenti hanno dimostrato che basse dosi di aloperidolo possono ridurre l'incidenza del delirio postoperatorio nei pazienti anziani in terapia intensiva. Con lo sviluppo della tecnologia diagnostica e della ricerca multicentrica e su larga scala, negli ultimi anni, i risultati della ricerca hanno dimostrato che l'aloperidolo non può ridurre l'incidenza del delirio nei pazienti anziani in condizioni critiche, né può migliorare il tasso di sopravvivenza a breve termine dei pazienti anziani. che hanno già sperimentato delirio postoperatorio. L'aloperidolo ha reazioni avverse al sistema nervoso centrale e al sistema cardiovascolare durante l'uso, come reazioni del sistema extravertebrale, prolungamento dell'intervallo QT, aritmia, ipotensione, ecc. Pertanto, nella pratica clinica non è raccomandato l'uso di questo tipo di farmaci come farmaco di routine per prevenire il delirio.

3.2 Inibitori della colinesterasi: sebbene numerosi studi abbiano dimostrato una correlazione tra deficit colinergico e delirio, numerosi studi hanno dimostrato che gli inibitori della colinesterasi non hanno alcun effetto sulla prevenzione del delirio postoperatorio nei pazienti anziani. Al momento, l’uso degli inibitori della colinesterasi nella pratica clinica non è consigliato per la prevenzione e il trattamento del delirio postoperatorio nei pazienti anziani.

3.3 Farmaci a base di benzodiazepine: per il delirio causato dall'astinenza da alcol o da astinenza da benzodiazepine, questo farmaco può essere utilizzato. Per i pazienti con delirio ordinario o pazienti con delirio ad alto rischio che non hanno astinenza da alcol o benzodiazepine, l'uso di questo farmaco può aumentare il rischio di delirio. Pertanto, non è raccomandato l'uso di questo tipo di farmaci per il trattamento di routine del delirio.

4. Applicazione e vantaggi della dexmedetomidina nel delirio postoperatorio nei pazienti anziani

4.1 Neuroprotezione cerebrale: come nuovo tipo di farmaco sedativo e ipnotico, la dexmedetomidina viene sempre più utilizzata nella pratica clinica. Hoffman et al. scoperto per la prima volta in esperimenti su animali che la dexmedetomidina ha un effetto neuroprotettivo sul cervello, che può essere invertito dall'antagonista α 2-adrenergico atemizolo. Uno studio randomizzato in doppio cieco controllato con placebo di Su et al. hanno scoperto che l’uso profilattico di dexmedetomidina a basso dosaggio (0-1 all’ora) μ G/kg può ridurre efficacemente l’incidenza del delirio nei pazienti anziani in terapia intensiva 7 giorni dopo l’intervento chirurgico.

Carrasco et al. hanno scoperto che rispetto all’aloperidolo, la dexmedetomidina può abbreviare il tempo di degenza e ridurre l’incidenza del delirio nei pazienti senza ventilazione meccanica in terapia intensiva. Attualmente esistono numerosi studi sul meccanismo protettivo della dexmedetomidina sui nervi cerebrali. Numerosa letteratura ha confermato che la dexmedetomidina esercita principalmente effetti neuroprotettivi sul cervello inibendo l’attività nervosa simpatica, riducendo la concentrazione di catecolamine, inibendo il rilascio di glutammato e regolando l’apoptosi cellulare.

4.1.1 Inibizione dell'attività del sistema nervoso simpatico: riduzione della concentrazione di catecolamine: la dexmedetomidina può sia inibire l'attività del sistema nervoso simpatico sia agire direttamente sui corpi cellulari e sui dendriti dei neuroni monoaminergici nel cervello I recettori α 2 riducono il rilascio di catecolamine dalla norepinefrina terminazioni nervose. La dexmedetomidina può ridurre il rilascio di fattori infiammatori e citochine nei ratti con shock indotto da endotossine inibendo il sistema nervoso simpatico e riducendo le risposte allo stress nel corpo. La dexmedetomidina può alleviare lo spasmo vascolare causato dall'emorragia subaracnoidea nei conigli inibendo il rilascio di catecolamine nel tessuto cerebrale e ha un effetto protettivo sulle lesioni cerebrali.

4.1.2 Concentrazione bilanciata di ioni calcio: Inibizione del rilascio di glutammato: Ischemia e ipossia possono causare il rilascio di aminoacidi eccitatori (come il glutammato) nel cervello. Alte concentrazioni di glutammato possono causare un'eccitazione eccessiva dei recettori N-metil-D-aspartato nei neuroni, portando all'afflusso di ioni calcio e all'attivazione delle proteasi calcio dipendenti, causando danni al citoscheletro e danni ai radicali liberi. La dexmedetomidina può attivare la membrana presinaptica α 2-AR, inibisce i canali del calcio voltaggio-dipendenti di tipo N e inibisce direttamente l'afflusso di ioni calcio; Allo stesso tempo, può anche aprire canali del potassio verso l’esterno, depolarizzare la membrana presinaptica, inibire indirettamente l’afflusso di ioni calcio e quindi inibire il rilascio di glutammato.

4.1.3 Regolazione dell'apoptosi cellulare: l'apoptosi cellulare è una morte programmata attiva di organismi multicellulari controllati da più geni, che coinvolgono principalmente caspasi-1, caspasi-3, ecc. Un esperimento indipendente ha scoperto che la dexmedetomidina può inibire l'espressione di caspasi-3, prevenire il suo impatto sulla funzione neurocognitiva a lungo termine e alleviare il danno da ischemia-riperfusione nei polmoni dei ratti.

4.2 Riduzione del dosaggio dell'anestetico: La dexmetomidina è spesso utilizzata come anestetico aggiuntivo nella pratica clinica e ha un effetto sinergico con gli anestetici inalatori, il propofol, il midazolam e gli oppioidi. Se usato insieme, può ridurre il dosaggio di altri farmaci anestetici. Secondo quanto riportato in letteratura, gli anestetici inalatori come il sevoflurano e l'isoflurano possono aumentare la permeabilità della barriera ematoencefalica (BBB), favorendo così l'insorgenza e la progressione del delirio postoperatorio.

La dexmedetomidina attiva i recettori α2 del sistema nervoso centrale e può migliorare la disfunzione dell'asse ipotalamo-ipofisi-surrene (HPA), indebolire la risposta allo stress e alleviare i danni ai sistemi sensoriali e motori dopo l'anestesia con sevoflurano.

4.3 Mantenimento della stabilità emodinamica: i pazienti anziani, soprattutto quelli con malattie concomitanti come ipertensione e malattia coronarica, dovrebbero prestare attenzione al mantenimento della stabilità emodinamica durante l'intervento chirurgico per evitare drastiche fluttuazioni della pressione sanguigna. Nella chirurgia della craniotomia, una forte stimolazione del dolore può attivare il sistema nervoso simpatico, provocando un aumento significativo della pressione sanguigna e della pressione intracranica. La ricerca di Sanders et al. ha dimostrato che la somministrazione di dexmedetomidina a pazienti in anestesia generale sottoposti a resezione del tumore intracranico può ridurre gravi fluttuazioni emodinamiche durante la craniotomia, la dissezione del cuoio capelluto e altre procedure, nonché ridurre il dosaggio dei farmaci antipertensivi.

5. Metodo e dosaggio raccomandati della dexmedetomidina per il delirio postoperatorio nei pazienti anziani

È stato dimostrato che sia la sedazione adiuvante intraoperatoria che la sedazione postoperatoria in terapia intensiva con dexmedetomidina riducono l'incidenza del delirio postoperatorio nei pazienti anziani e accorciano la durata del delirio postoperatorio. L’Unione Europea ha approvato la dexmedetomidina per la sedazione nei pazienti adulti. La reazione avversa più comune dell’infusione di dexmedetomidina è il verificarsi di eventi cardiovascolari, tra cui principalmente ipotensione e bradicardia. Nell'uso clinico, è necessario prestare particolare attenzione alla comparsa di ipotensione e bradicardia nei pazienti. Sebbene tali situazioni abbiano una bassa incidenza nella pratica clinica, dovrebbero comunque essere prese sul serio e prevenute per evitare di indurre l’arresto cardiaco. Le persone anziane spesso sperimentano una diminuzione della funzionalità renale. Quando si utilizza dexmedetomidina, che viene escreta principalmente attraverso i reni, si deve prendere in considerazione un carico di iniezione lenta di 0,5 μG/kg per i tempi, un'infusione per più di 10 minuti o non utilizzare alcun carico per la prevenzione.